「感染増強抗体」の発見と新型コロナウイルスワクチンへの警鐘
大阪大学微生物病研究所の荒瀬尚教授のもとで、大学院生の劉亞飛氏は、新型コロナウイルス感染症 患者由来の抗体を解析し、
新型コロナウイルスに感染すると、感染を防ぐ「感染防御抗体（中和抗体）」だけでなく、逆に感染を悪化させる「感染増強抗体」も産生されているということを発見しました。
特に新型コロナウイルス重症患者では、感染増強抗体の高い産生が認められたとのことです。また非感染者でも、この感染増強抗体を少量持っている場合もあったとのことです。
通常の感染防御抗体は新型コロナウイルスのスパイク蛋白のレセプター結合ドメイン(RBD)に結合して、感染を弱めてくれるのですが、
今回発見された感染増強抗体はスパイク蛋白のアミノ末端ドメイン(NTD)に結合して、新型コロナウイルスのACE2への結合を強化して逆に感染を悪化させてしまうのです。
この感染増強抗体が新型コロナウイルス感染症の重篤化の鍵となっている可能性が示唆されました。
従来から、本来病原体の感染から我々の体を守るべき抗体によって、逆に感染が悪化してしまう現象は
「抗体依存性感染増強(Antibody-dependent Enhancement ; ADE)」
と呼ばれ、免疫細胞が持つ「Fc受容体」が関与するメカニズムが知られていましたが、今回はこれとは全く異なる機序で抗体が感染を悪化させてしまうことが明らかとなり、新型コロナウイルスの重症化を解明する上で、極めて画期的な発見であるといえます。
学術雑誌「Cell」 に 2021年 5 月 25 日（日本時間）にオンライン掲載
新型コロナウイルス感染を増強する抗体を発見_大阪大学劉・荒瀬ら20210525
“An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies” Yafei Liu, Wai Tuck Soh, Jun-ichi Kishikawa, Mika Hirose, Emi E. Nakayama, Songling Li, Miwa Sasai, Tatsuya Suzuki, Asa Tada, Akemi Arakawa, Sumiko Matsuoka, Kanako Akamatsu, Makoto Matsuda, Chikako Ono, Shiho Torii, Kazuki Kishida, Hui Jin, Wataru Nakai, Noriko Arase, Atsushi Nakagawa, Maki Matsumoto, Yukoh Nakazaki, Yasuhiro Shindo, Masako Kohyama, Keisuke Tomii, Koichiro Ohmura, Shiro Ohshima, Toru Okamoto, Masahiro Yamamoto, Hironori Nakagami, Yoshiharu Matsuura Atsushi Nakagawa, Takayuki Kato, Masato Okada, Daron M. Standley, Tatsuo Shioda, Hisashi Arase.
＜以下、この論文の要旨を翻訳します＞
SARS-CoV-2 infection causes severe symptoms in a subset of patients, suggesting the presence of certain unknown risk factors.
SARS-CoV-2感染はある患者の集団では重症の症状を引き起こすが、なんらかの未知の因子の存在が示唆されている。
Although antibodies against the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 spike have been shown prevent SARS-CoV-2 infection, the effects of antibodies against other spike protein domains are largely unknown.
SARS-CoV-2のスパイク蛋白のレセプター結合ドメイン(RBD)に対する抗体がSARS-CoV-2感染を防御することが示されてきたが、スパイク蛋白の他のドメインに対する抗体の効果はほとんど知られていない。
Here, we screened a series of anti-spike monoclonal antibodies from COVID-19 patients, and found that some of antibodies against the N-terminal domain (NTD) dramatically enhanced the binding capacity of the spike protein to ACE2, and thus increased SARS-CoV-2 infectivity.
我々はCOVID-19患者由来の抗スパイク蛋白モノクローナル抗体の群をスクリーニングしたところ、アミノ末端ドメイン(NTD)に対するある種の抗体はスパイク蛋白のACE2への結合を劇的に増強し、SARS-CoV-2の感染性を増強することを発見した。
Surprisingly, mutational analysis revealed that all the infectivity-enhancing antibodies recognized a specific site on the surface of the NTD.
驚くべきことに、全ての感染増強抗体はアミノ末端ドメインの表面の特定部位を認識していることが変異解析で明らかとなった。
The antibodies against this infectivity-enhancing site were detected in all samples of hospitalized COVID-19 patients in the study.
この感染増強部位に対する抗体は、本研究におけるCOVID-19入院患者の全ての検体で検出された。
However, the ratio of infectivity-enhancing antibodies to neutralizing antibodies differed among patients.
しかしながら、感染増強抗体と中和抗体の比率は患者間において差がみられた。
Furthermore, the antibodies against the infectivity-enhancing site were detected in 3 out of 48 uninfected donors, albeit at low levels.
さらに、非感染ドナー48人中3人に、低レベルではあるものの、感染増強部位に対する抗体が検出された。
These findings suggest that the production of antibodies against SARS-CoV-2 infectivity-enhancing site could be considered as a possible exacerbating factors for COVID-19 and that a spike protein lacking such antibody epitopes may be required for safe vaccine development, especially for individuals with pre-existing enhancing antibodies.
これらの所見から、SARS-CoV-2感染増強部位に対する抗体の産生は、COVID-19の悪化因子となる可能性があり、また特にもともと増強抗体を有している個人には、安全なワクチンの開発のために、このような抗体のエピトープを欠失させたスパイク蛋白が必要となるであろうことが考慮された。
＜この要旨を気を付けて読むと…＞
「新型コロナウイルスのスパイク蛋白に対する抗体には、感染防御抗体(中和抗体)だけでなく実は逆に感染増強抗体というものもあるということが証明された」
⇓
「感染防御抗体はスパイク蛋白のレセプター結合ドメイン(RBD)に対する抗体だが、
感染増強抗体はアミノ末端ドメイン(NTD)に対する抗体
であることが明らかとなった」
⇓
「実は、健常者で、もともとスパイク蛋白のアミノ末端ドメインに対する感染増悪抗体を持っている健常者が48人に3人の割合で存在する」
⇓
「その健常者にワクチンによってスパイク蛋白を産生させると感染増悪抗体が産生されてしまう可能性がある」
⇓
「よって
安全なワクチンを作るならアミノ末端ドメインを欠失させたスパイク蛋白を使用する必要がある
と考えられる」
この論文は、このような重要な警告であるのではないでしょうか？
では、現在使われている新型コロナウイルスのmRNAワクチンやウイルスベクターワクチンの遺伝子配列は、スパイク蛋白のどの部分に対応するものなのでしょうか？
もしその遺伝子配列にスパイク蛋白のアミノ末端ドメインの遺伝子が含まれていたら、どのようなことが起こる可能性があるでしょうか…
新型コロナウイルスに感染していないくてももともと体内に感染増強抗体を持っている人が、スパイク蛋白の全ての遺伝子配列をワクチンで投与され、感染増強抗体を生産するB細胞が再活性化され、そしてしばらくしてその人がコロナウイルスに感染した場合には、一体どのようなことが起こり得るのでしょうか？
また、もともと体内に感染増強抗体を持っていない人でも、スパイク蛋白の全ての遺伝子配列のワクチンを打つことで、スパイク蛋白のアミノ酸ドメインに対する抗体が体内で新たに形成されて、コロナウイルスに感染した時にそれが感染増強抗体として作動してしまう可能性はないと断言できるのでしょうか？
WHOの公式ウェブサイトや医学雑誌から、各社の新型コロナウイルスワクチンの遺伝子配列の情報を調べてみました。
① Pfizer – BioNTechの新型コロナウイルスワクチン「BNT162b2」について
WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-BNT162b2-background-2021JAN
最も権威ある医学雑誌「The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE」に掲載された論文に、
「BNT162b2」にはスパイク蛋白の全部の遺伝子配列のmRNAが含まれている
と明記されています。
Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates_NEJM
② 同様にModerna – NIAIDの新型コロナウイルスワクチン「mRNA-1273」についても
「The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE」に
「mRNA-1273」にはスパイク蛋白の全部の遺伝子配列のmRNAが含まれている
と明記されています。
Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine_NEJM
③ ではAstrazeneca – SII Covishield/SK BioscienceのチンパンジーアデノウイルスベクターChAdOx1-Sを利用した新型コロナウイルスワクチン「AZD1222」についてはどうでしょうか。
WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-AZD1222-2021Feb
こちらも最も権威ある医学雑誌「The Lancet」に掲載された論文に、
「AZD1222」のアデノウイルスベクターにはスパイク蛋白の全部の遺伝子配列が含まれている
と明記されています。
今慌てて打っている新型コロナウイルスのワクチンが、1、2年後にどのような免疫学的なイベントを起こす可能性があるのか、知っている人は誰もいません。
臨床試験の期間があまりにも短すぎるからです。
テレビなどのマスコミが言っていることがなんでも全て正しいと簡単に鵜呑みにせずに、自分自身でよく調べて、自分自身でよく考えて、行動する必要があるのではないかと思います。
2021年6月1日
銘煌CITクリニック 院長 藤田成晴